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Pazienti Gaucher di tipo 3 cercasi!

Abbiamo bisogno del vostro sostegno per un progetto di studio per il Gaucher di tipo 3.

Per conto della European Gaucher Alliance (Alleanza Europea Gaucher, EGA), la nostra amica Tanya Collin-Histed sta lavorando insieme a Genzyme e Quintiles (una azienda che collabora con Genzyme) ad un progetto per meglio identificare e sviluppare strumenti per il monitoraggio e la misura dell’effetto della malattia di Gaucher sui pazienti di tipo 3 e per capirne l’impatto sulla loro vita di tutti i giorni.

Nel lungo tempo, questo studio sarà molto importante perché aiuterà a misurare l’impatto di terapie future per questo gruppo di pazienti, dato che enti come EMA e FDA stanno dando sempre più attenzione a ciò che i pazienti reputano importante.

Genzyme e Quintiles stanno cercando 10 pazienti Gaucher di tipo 3, con più di 18 anni di età, che vogliano partecipare ad una intervista di circa un’ora, di persona oppure telefonicamente. In Inghilterra sono già stati intervistati con successo 9 pazienti.

Se siete interessati, per favore contattateci scrivendo a info@gaucheritalia.org o chiamandoci allo 055 8652 232 o al 335 25 66 28.

Grazie!

Gaucher di tipo 2: una guida per le famiglie.

Grazie alla Gauchers Association inglese pubblichiamo questa guida sul Gaucher di tipo 2, molto importante per tutte le famiglie in cui si sia riscontrata questa difficile variante della malattia di Gaucher.

La guida al momento è in lingua inglese, ma saremo presto in grado di fornirne una versione in italiano.

Your Guide to Type 2 Gaucher Disease

Approvato Eliglustat, terapia orale.

La Commissione Europea ha approvato il farmaco eliglustat per la cura della forma 1 della malattia di Gaucher, patologia rara lisosomiale di origine genetica. Sviluppato da Genzyme, eliglustat costituisce una terapia orale di prima linea disponibile per la cura del Gaucher e sarà messo in commercio con il marchio Cerdelga.
Eliglustat è un analogo della glucosilceramide che, somministrato per via orale, inibisce parzialmente l’enzima glucosilceramide sintetasi, riducendo di conseguenza la produzione della glucosilceramide stessa, sostanza che si accumula nelle cellule e nei tessuti dei pazienti affetti da malattia di Gaucher. Il farmaco è disponibile in una capsula da assumere due volte al giorno.
Il farmaco è indicato per il trattamento a lungo termine dei pazienti adulti con malattia di Gaucher di tipo 1 (GD1), che sono scarsi metabolizzatori del Citocromo P450 2D6 (CYP2D6) (PMS), metabolizzatori intermedi (IM ) o forti metabolizzatori (EMS).

Il programma di sviluppo clinico di Genzyme per eliglustat è il più ampio mai effettuato sulla malattia di Gaucher, con circa 400 pazienti trattati in 29 paesi.
L’approvazione si è basata sugli esiti positivi di due studi di Fase III su eliglustat, in particolare ENGAGE che ha coinvolto pazienti non sottoposti a trattamento in precedenza ed ENCORE che ha coinvolto pazienti già sottoposti a terapia enzimatica sostitutiva.

Gli eventi avversi più comuni (? 10%) osservati sono affaticamento, cefalea, nausea, diarrea, dolore alla schiena, dolore alle estremità e dolore addominale superiore.

La maggior parte delle reazioni avverse conseguenti all’assunzione di eliglustat sono state lievi e transitorie. La reazione avversa più comunemente riportata con il farmaco è la diarrea, presente in circa il 6 % dei pazienti. Meno del 2 % dei pazienti che hanno ricevuto il trattamento con il farmaco lo hanno poi permanentemente interrotto a causa di qualsiasi reazione avversa.

Eliglustat è controindicato nei seguenti pazienti a causa del rischio di aumento significativo della concentrazione del plasma dovuto all’assunzione di eliglustat che può eventualmente causare un prolungamento degli intervalli PR cardiaci, QTc, e/o QRS e potrebbe causare aritmie cardiache: EMs o IMs che assumono un forte o moderato inibitore CYP2D6 in concomitanza con un forte o moderato inibitore CYP3A e PMs che assumono un forte inibitore CYP3A.

Eliglustat non è in assoluto la prima terapia orale per la Malattia di Gaucher. Nel 2004 è infatti stato approvato, sia in Europa che negli Usa, miglustat. A differenza dell’imiglucerasi, miglustat non sostituisce l’enzima mancante ma riduce la biosintesi della glucosilceramide (la prima tappa nella sintesi dei glucocerebrosidi) mediante l’inibizione della glucosilceramide sintetasi, e può essere somministrato per via orale. Miglustat può essere utilizzato solo per il trattamento di pazienti per i quali la terapia di sostituzione enzimatica non sia appropriata.

Aspetti psicologici nei pazienti affetti da malattie rare e/o croniche

 

Per comprendere la connessione fra le manifestazioni organiche di una patologia e i vissuti psico- affettivi inferenti, dobbiamo fare alcune premesse teoriche sull’unità psico-fisica di ogni individuo. Il rapporto mente-corpo è particolarmente in evidenza ed oggetto di un’ampia teorizzazione (Bion, Matte Blanco, Gaddini e altri) e risale al pensiero di Freud. La psicoanalisi considera il corpo e la mente come una continuità funzionale anche se non coincidente.

Scrive Matte Blanco “…gli aspetti corporei e gli aspetti psichici marciano sempre uniti senza essere tuttavia la stessa cosa” (1990). Se risaliamo alle relazioni rimarie (quella madre-bambino) emerge con evidenza la contiguità degli eventi psichici e somatici. Secondo il pensiero di M. Klein il nucleo relazionale è costituito dalle fantasie infantili riguardanti il corpo proprio e della madre e le sue funzioni. Autori più recenti (Winnicot, Searls; Bléger) fanno riferimento come oggetto di relazione iniziale a una ‘madre ambiente’ oggetto non differenziato che copre l’intera area percettiva attraverso una serie di relazioni fondamentalmente corporee.

Ancora più inizialmente nella vita del neonato predomina una indiscriminazione mente-corpo (vita neonatale e ancora prima vita fetale). Dopo diverse vicissitudini si giunge al concetto di persona individuata nella quale si inserisce la distinzione mente-corpo. Emerge la necessità di riconoscere il ‘salto dalla mente al corpo’ di cui parlava Freud e di scoprire i legami che possono attraversare questo salto. Il campo di indagine è complesso. Occorre una ‘visione binoculare’ per il corpo e la malattia somatica e per la mente che lo pensa.

La malattia diventa allora ‘espressione di un corpo’. Un corpo che ha mente, sente e pensa e la malattia si pone come realtà che ha un significato pensabile. Chiamiamo malattie psicosomatiche quelle affezioni che presentano sintomi di natura somatica e psichica presenti e costantemente interagenti. Ipotizziamo che l’area di congiunzione fra l’evento psichico e l’evento somatico sia il luogo dell’emozione.

Scrive Matte Blanco “Capire che cosa è l’emozione appare un compito fondamentale per la medicina psicosomatica”. “L’emozione non è un pensiero, ma è madre del pensiero”. In essa sono presenti aspetti fisici e psichici correlati. Le prime emozioni infatti sono collegate a esperienze sensoriali. L’integrazione della mente nel soma è un processo che si sviluppa gradualmente e in modo adeguato a condizione che esista un ambiente ‘sufficientemente buono’ (funzione materna- reverie) che permetta l’elaborazione di contenuti affettivi non vivibili per la loro intensità e dolorosità in processi di pensiero.
La considerazione della malattia somatica come evento inserito nella vita affettivo-mentale dell’individuo, ci dice come sia fondamentale l’aspetto della relazione intra-psichica e inter- personale.
La malattia allora non è solo sensazione-percezione di un corpo malato e necessità di cure per esso, ma relazione con la complessità dell’individuo persona ammalata attraverso un’esperienza di emozione e pensiero. E’ un andare vicino non solo agli aspetti clinici ma anche alle rappresentazioni e agli elementi fantastici relativi al proprio Sé. E’ riconoscere il ripristino di antiche difese, le regressioni connesse al timore di una ‘rottura dell’equilibrio psico-affettivo’ come di quello delle parti corporee sentite, attraverso la malattia, irreparabilmente danneggiate.

Alcuni aspetti psicologici delle malattie croniche ereditarie (malattia di Gaucher)

La cronicità e l’ereditarietà sono elementi specifici della patologia. Evocano durata e relazione; la temporalità e una complessa, intensa dinamica relazionale. Il tempo, sentito come entità metafisica, inconoscibile, misteriosa, investe l’esperienza specifica e singolare della malattia, conferendole parte della propria assolutezza. E la malattia compenetrata dal tempo fusa con esso sembra sfuggire a una scansione dimensionale.

L’altra caratteristica, l’ereditarietà, evoca una relazione, un sistema di relazioni carico di negatività. Rimanda a oggetti interni persecutori o inerti e inconsapevoli che non si sono presi cura, non hanno contenuto, lavorato e trasformato il nucleo doloroso dell’affettività primaria. Non hanno saputo bonificarla e trasformarla. A livello di relazione e di fantasia inconscia la malattia significa allora sentire di non aver avuto un genitore ‘sufficientemente buono’ capace di cura genitoriale (dare un buon cibo e una buona protezione) e conseguentemente di essersi dovuti confrontare anche nell’esperienza esterna con una deprivazione, una perdita di fiducia e di speranza. Ma la percezione di avere attaccato comunque un oggetto d’amore di cui si avverte anche l’insita bontà comporta un acuto senso di colpa e un indebolimento del Sé che deve confrontare con la malattia da una posizione di isolamento e solitudine. Non trovarsi nei confronti della malattia come contro ‘un degno avversario’ da combattere con la propria armatura ma sentirsi vinti dal tempo come durata infinita, che sembra poter vanificare la specificità e l’originalità della risposta personale alla malattia stessa. Risposta personale presente anche nell’identità e nella persistenza della patologia.

L’esistenza stessa delle parti non malate che hanno i loro tempi, la loro temporalità da recuperare e valorizzare. Un tempo come attesa di futuro e come sguardo retrospettivo per riconoscere l’esperienza passata, poterla superare rimodulare quella presente. Un tempo che se pur rimane struttura portante, si diversifica e prende i colori delle esperienze stesse. C’è un tempo per e per. (Ecclesiaste).

Parliamo di malattia cronica, che dura nel tempo ma non è il Tempo. E’ fratta di tante sequenze ognuna con una sua storia di vita oltre che di malattia. Infine un tempo integrato da contenuti e spazi vitali.
Inserite nella loro temporalità, le relazioni affettive, riassumono dimensione, si muovono all’interno di dinamiche complesse che possono chiarirsi e andare anche in senso evolutivo. Introducono e permettono la ‘riparazione’. Riparazione del mondo interno accanto alla cura terapeutica del corpo. Una riparazione che è anche ri-creazione.

Rick Dillingham (cit. in F. Meotti, ‘Un paradosso della riparazione’, Richard e Piggle, 2/98) un famoso ceramista, quando si ruppe un suo vaso fu attratto da un pezzo, particolarmente evocativo che conservava una traccia ferita dell’opera intera; cominciò allora a riassemblare gli altri frammenti e i frammenti di altre opere andate in frantumi. In questo lavoro di ricomposizione ri-creava l”opera con una sua nuova strana bellezza.
Il lavoro riparativo del ceramista fa pensare al lavoro di riparazione nel mondo interno (Klein- Segal) quando per il ripetersi di esperienze gratificanti il bambino inizia a provare sentimenti di pena e sollecitudine per l’oggetto attaccato (oggetto anche d’amore) e vuole ristabilirne l’integrità e lo splendore. Anche la malattia mentale e fisica può essere inserita nei processi di attacco all’armonia e alla bellezza del creato, attraverso l’attacco che essa fa al corpo creato. Allora come per il ceramista, attraverso una esperienza estetica, si potrà ri-creare intorno al corpo e nel corpo, quello che si credeva perduto. Non una ripetizione del modello pre-esistente, ma una creazione nuova. Attraverso un lavoro, una processualità con i suoi limiti, punti di arresto, tempi. Con la consapevolezza di lavorare e vivere in condizioni di incertezza, potendola tollerare senza rinunciare la progetto. Con l’acquisizione della speranza come strumento vitale, elemento di concretezza, base del progetto stesso, inseparabile dal sentimento di vita e struttura antropologica fondamentale.
Con il far emergere dal grumo composito di opposte condizioni, tutta la dotazione dell’Io. Un Io intero e integrato da tutte le sue potenzialità. Le doti comunque presenti alla luce della realtà ma anche dei propri sogni, parte intima e segreta dei propri desideri.

 

Dr.ssa Gabriella Canti, Psicologa-Psicoterapeuta.

Relazione presentata al 6° Incontro Genitori-Pazienti tenutosi a Firenze 7- 9/5/1999.

 

La consulenza genetica nella Malattia di Gaucher

 

La consulenza genetica è un procedimento attraverso il quale il paziente e/o i suoi familiari ricevono informazioni riguardo a:

  • Caratteristiche e prognosi della malattia;
  • Possibilità terapeutiche;
  • Modalità di trasmissione e rischio di ricorrenza;
  • Possibilità di individuazione dello stato di portatore;
  • Possibilità di diagnosi in epoca prenatale.

Il presupposto indispensabile per un corretto consiglio genetico è la precisa diagnosi del paziente che comprende un’accurata diagnosi di laboratorio, sia a livello enzimatico che molecolare, ed una valutazione della gravità della malattia. La diagnosi enzimatica è basata sulla dimostrazione di una ridotta attività della glucocerebrosidasi ed è sufficiente per la certezza diagnostica.

La diagnosi molecolare consiste nell’analisi del gene glucocerebrosidasi per la definizione del genotipo del paziente; la conoscenza del genotipo può fornire importanti informazioni prognostiche e facilitare la diagnosi dei portatori e la diagnosi prenatale. Il dosaggio enzimatico è facilmente eseguibile, tramite substrato artificiale fluorimetrico, in una varietà di tessuti:

  • i leucociti, separati da sangue periferico, sono una buona fonte enzimatica. Devono però essere utilizzati entro 12 ore dal prelievo, in quanto l’attività enzimatica in queste cellule è labile e decade in breve tempo; bisogna inoltre tenere presente che esiste il rischio (<1%) di falso negativo;
  • Le cellule coltivate (fibroblasti e/o linfoblasti) oltre a rappresentare un ottimo mezzo diagnostico consentono la conservazione in azoto liquido per ulteriori indagini;
  • Villi coriali (12°sett.) e amniociti (16° sett.) possono essere usati in modo affidabile in diagnosi prenatale.

I limiti del dosaggio enzimatico sono essenzialmente legati all’impossibilità di correlare l’attività enzimatica residua alla gravità della malattia; il test enzimatico presenta inoltre una scarsa affidabilità nella individuazione dei portatori in quanto non sempre permette di discriminare tra portatori e controlli. La diagnosi molecolare si effettua tramite l’analisi del DNA e permette di conoscere il genotipo cioè le mutazioni del gene glucocerebrosidasi che sono causa del difetto enzimatico.

Il gene glucocerebrosidasi si trova sul cromosoma 1 (locus 1q 21); è costituito da oltre 7000 paia di basi (pb), in cui si riconoscono 11 esoni (regioni codificanti) intervallati da 10 introni (regioni non codificanti). In seguito ad una serie di processamenti, tra cui la rimozione degli introni, “splicing”, avviene la trasformazione in mRNA (oltre 2000 pb) che codifica per la proteina enzimatica glucocerebrosidasi, costituita da circa 500 aminoacidi.

Nello stesso locus (1q 21), a valle, si trova uno pseudogene con il 96% di sequenze omologhe a quelle del gene strutturale. L’esistenza dello pseudogene può complicare l’analisi molecolare anche se la differenza nella struttura dei due geni permette lo sviluppo di strategie metodologiche che garantiscono di lavorare su sequenze del gene attivo.

Allo stato attuale sono state identificate oltre 100 mutazioni nel gene glucocerebrosidasi. Tra queste, solo poche (quattro o cinque) sono frequenti nella popolazione non ebrea Ashkenazita. L’analisi molecolare non può quindi essere utilizzata a scopo diagnostico, in quanto la certezza diagnostica è rappresentata solo dalla dimostrazione che il paziente ha entrambi gli alleli mutati. Contrariamente al dosaggio enzimatico, la diagnosi molecolare offre la possibilità di individuare i portatori tra i familiari dei pazienti con genotipo noto. Inoltre, nonostante la mancanza di conclusioni univoche delle correlazioni genotipo/fenotipo, offre in molti casi informazioni sufficienti e preziose per facilitare la consulenza genetica ai pazienti e ai loro familiari. La presenza dell’allele N370S garantisce l’assenza di un coinvolgimento neurologico. Allo stesso modo la comune L444P è indicativo di un coinvolgimento neurologico, a parte rare eccezioni.
È necessario un centro costantemente aggiornato a livello molecolare per poter offrire informazioni chiare e facilmente comprensibili per la prognosi della malattia, le pianificazioni familiari e le indicazioni alla terapia.

 

Mirella Filocamo.

Laboratorio Diagnosi Pre-Postnatale delle Malattie Metaboliche Istituto Giannina Gaslini, Genova.
Relazione presentata al 7° Incontro Genitori-Pazienti tenutosi a Napoli nei giorni 23-25 giugno 2000.