La malattia

La malattia di Gaucher è una malattia ereditaria molto rara. Il nome origina da quello del medico francese Philippe Charles Ernest Gaucher, che nel 1882 per primo descrisse la malattia in un paziente di 32 anni con milza e fegato ingrossati. Nel 1924, il medico tedesco H. Lieb riusci ad isolare un particolare componente grasso dalle milze di pazienti affetti, identificato più tardi come glococerebroside dal medico francese A. Aghion. Nel 1965 il medico americano Roscoe O. Brady e i suoi collaboratori dimostrarono che l'accumulo di glucocerebroside è causato dalla mancanza genetica dell'enzima glucocerebrosidasi.

La ricerca condotta negli ultimi trenta anni ha fornito le premesse per lo sviluppo della terapia enzimatica sostitutiva, adoperando una forma modificata della glucocerebrosidasi per sostituire l'enzima mancante nei pazienti affetti dalla malattia di Gaucher. La malattia di Gaucher è una "malattia da accumulo lisosomiale" causata dalla mancanza dell'enzima glucocerebrosidasi.

Cosa significa "malattia da accumulo lisosomiale"?

Il corpo umano contiene i macrofagi, specializzati nella trasformazione di cellule che hanno completato il loro ciclo vitale in molecole semplici che possono essere riutilizzate (un po' come quando ricicliamo la carta). Tramite questo processo, molto simile all'atto di mangiare e digerire il cibo, i macrofagi "mangiano" le cellule invecchiate e le "digeriscono" per mezzo di enzimi contenuti in compartimenti cellulari chiamati lisosomi.

L'enzima glucocerebrosidasi è uno dei tanti enzimi lisosomiali che ha il compito di trasformare il glucocerebroside in zuccheri (glucosio) e grassi (ceramide). Le persone con la malattia di Gaucher mancano dell'enzima glucocerebrosidasi e non sono in grado di demolire il glucocerebroside, componente delle membrane cellulari dei globuli rossi e dei globuli bianchi. Di conseguenza il glucocerebroside rimane accumulato nei lisosomi, impedendo ai macrofagi di funzionare normalmente. I macrofagi ingrossati per l'eccesso di glucocerebroside si chiamano cellule di Gaucher.

Cellula sana	Cellula Gaucher

Conseguenze dell'accumulo di cellule di Gaucher

Le cellule di Gaucher si accumulano soprattutto nella milza, nel fegato e nel midollo osseo. Possono infiltrarsi anche in altri tessuti, incluso il sistema linfatico, e, in casi rari, nel sistema nervoso. Un organo che contiene le cellule di Gaucher quasi sempre si ingrossa e non funziona correttamente, dando origine ai sintomi della malattia. Alcuni pazienti possono manifestare sintomi molto lievi, altri sviluppare condizioni incompatibili con la vita.

Sedi di accumulo delle cellule di Gaucher

La milza è la sede classica di accumulo delle cellule di Gaucher. In condizioni normali la milza distrugge le cellule del sangue invecchiate che vengono sostituite da quelle nuove prodotte dal midollo osseo. Gli effetti dell'accumulo nella milza causano un aumento dell'attività e del volume di essa. L'aumento dell'attività provoca una distruzione più rapida delle cellule del sangue per cui:

• la carenza dei globuli rossi, deputati al trasporto dell'ossigeno, determina un'insufficiente ossigenazione dei tessuti: di conseguenza le cellule muscolari, ad esempio, non producono l'energia necessaria ed il soggetto si sente molto stanco;
• la carenza dei globuli bianchi riduce la capacità dell'organismo a combattere le infezioni batteriche;
• la carenza delle piastrine determina un difetto della coagulazione del sangue. Sono pertanto frequenti ematomi e sanguinamenti (spesso nasali).

Nei pazienti che hanno avuto una rimozione della milza, il fegato può ingrossarsi drammaticamente in quanto viene a mancare la sede di accumulo splenico. Gli effetti di un'insufficiente funzionalità epatica sono solitamente modesti, sebbene alcuni pazienti possano manifestare una cirrosi epatica.

Il midollo osseo, deputato alla produzione delle cellule del sangue, è l'altra sede tipica delle cellule di Gaucher. L'accumulo di tali cellule riduce la sua funzionalità in particolar modo nelle zone in cui è maggiore la loro concentrazione, con le seguenti conseguenze:

• riduzione della produzione delle cellule del sangue: tale evento aggrava la situazione determinata dall'iperfunzionamento della milza;
• riduzione del flusso sanguigno: la mancanza di un sufficiente apporto di ossigeno provoca "crisi ossee" esrtemamente dolorose, o addirittura distruzione del tessuto osseo (necrosi asettica) con conseguenti problemi di mobilità

Le ossa dei pazienti colpiti dalla malattia di Gaucher sono più sottili o deboli del normale e possono deformarsi ed essere soggette a fratture spontanee: se avvengono nella colonna spinale si chiamano fratture da compressione e possono causare danni ai nervi. I pazienti affetti da malattia di Gaucher spesso lamentano dolori alle articolazioni ed alle ossa.

La classificazione finora usata (forma 1, 2 e 3) per le forme di Gaucher è ormai obsoleta. La proposta per una classificazione più corretta è la seguente:

• Tipo I: non neuropatico, dell'adulto, cronico;
• Tipo II: acuto neuropatico, infantile, classico/neonatale;
• Tipo III: sub-acuto neuropatico, giovanile
  IIIa: coinvolgimento neurologico > coinvolgimento viscerale
  IIIb: coinvolgimento neurologico < coinvolgimento viscerale
  IIIc: variante cardiaca (unico genotipo D409H/D409H, calcificazioni valvolari, opacità corneale, idrocefalo)
• Tipo II pre-natale: idropisia fetale, Collodion baby (bambino cellophane, per l'aspetto della pelle). Finora sono stati segnalati 40 casi (misconosciut? Confusa con l'idropisia o l'ictiosi fetale?). La morte avviene in utero o entro pochi giorni dalla nascita (se non c'è idropisia, entro tre mesi, a causa del deterioramento cerebrale. La forma pre-natale è caratterizzata da epatosplenomegalia, prematurità, artrogrifosi, dismorfismo facciale.

Come si eredita la Malattia di Gaucher

La malattia di Gaucher è una rara malattia genetica a carattere recessivo trasmessa da genitori portatori sani, e quindi il più delle volte inconsapevoli. Se entrambi i genitori sono portatori sani, la percentuale che il bambino sia malato di Gaucher è del 25% (una gravidanza su quattro). Se solo un genitore è malato di Gaucher, tutti i figli saranno portatori sani.

Segni e sintomi

Molte delle persone affette da Malattia di Gaucher non sviluppano mai tutti i possibili sintomi. Ricordate che la gravità della malattia varia moltissimo da persona a persona, anche tra fratelli.

Senso di fatica generalizzata: Mancanza di energia, ridotta resistenza alla fatica, facile stancabilità, senso di spossatezza per minimi sforzi.

Addome: Ingrossamento della milza (splenomegalia), ingrossamento del fegato (epatomegalia), dolore addominale.

Apparato digerente: Disturbi gastrici, disturbi intestinali, perdita di appetito.

Sistema scheletrico: Osteoporosi, dolori ossei (crisi osee, infarti ossei), fratture spontanee, deformità ossee, necrosi ossee, degenerazione della cartilagine, ritardo di crescita nei bambini (scarica: La Patologia Scheletrica nella Malattia di Gaucher).

Sangue: Valori sotto la norma di Piastrine (PLT), Emoglobina (Hb), Ferritina, Globuli Rossi e Globuli Bianchi; Anemia, facilità alle emorragie (epistassi, ematomi, sanguinamenti gengivali. Valori elevati di Fosfatasi acida, Proteine plasmatiche, Chitotriosidasi.

Polmoni: Diminuita capacità di portare ossigeno al sangue, insufficienza respiratoria, ipertensione polmonare.

Reni: Riduzione della normale funzionalità.

Pelle: Pigmentazione alterata, presenza di macchie piatte, tonde, di colore violaceo, specialmente intorno agli occhi.

Sistema nervoso: Le manifestazioni neurologiche nel Tipo II includono: strabismo, crisi epilettiche, disfagia, perdita delle competenze motorie acquisite, idrocefalo. Si manifesta entro il IV-VI mese di vita; il deterioramento neurologico è rapido e progressivo con exitus entro i tre anni di vita. Nel Tipo III l'insorgenza dei sintomi è più tardiva e varia moltissimo da soggetto a soggetto. I disturbi più frequenti sono: Nistagmo (deficit dei movimenti oculari veloci), deficit uditivi, atassia (problemi di equilibrio e cammino alterato), convulsioni.

(vedi in Guide per il paziente: Opuscoli sulla Malattia di Gaucher Neuropatica)

Diagnosi

I sintomi della Malattia di Gaucher di Tipo I (e di Tipo III, limitatamente al periodo in cui non sono ancora comparsi i sintomi neurologici) sono molto variabili e tali da indirizzare il malato a specialisti che non sono in grado o hanno difficoltà a diagnosticare o a sospettare la malattia.

Per esempio, osteoporosi grave o fratture patologiche conducono all'ortopedico, mentre anemia, piastrinopenia e dolori ossei suggeriscono una Leucemia e richiedono la consulenza di un ematologo o di un oncologo.

Talvolta la diagnosi di Malattia di Gaucher è un reperto casuale in basell'esame istologico compiuto su una milza asportata chirurgicamente.

La diagnosi di Malattia di Gaucher di Tipo II è più "facile" sia per i gravi sintomi neurologici associati ad epatosplenomegalia, sia perché i pediatri sono in genere più informati su questa malattia degli specialisti dell'adulto.

Il sospetto di Malattia di Gaucher è confermato dal dosaggio ematico di glucocerebrosidase nei globuli bianchi. In genere basta un prelievo di circa 10ml di sangue venoso periferico.Il dosaggio di glucocerebrosidase si può effettuare anche sui fibroblasti cutanei dopo cultura di cellule epiteliali, anche se ha tempi lunghi di risposta (30-40 giorni).

La diagnosi prenatale può essere eseguita su prelievo di liquido amniotico (14° - 16° settimana) o su villi coriali (10° - 11° settimana). L'affidabilità dei due approcci è sovrapponibile; il prelievo su villi permette una risposta precoce (entro un paio di giorni) ma presenta un rischio lievemente superiore.

la diagnosi genetica, dati i tempi di esecuzione, gli alti costi e il grado di specializzazione e strumentazione richiesti, viene effettuata sui malati Gaucher già diagnosticati per rilevare il tipo di mutazione genetica. La diagnosi di portatore è limitata ai gruppi familiari in cui già si conosce il tipo di mutazione.

Come si trasmette

La malattia di Gaucher è una malattia ereditaria, autosomica recessiva. la mutazione genetica è situata nel Cromosoma 1. La persona che ha la mutazione genetica, e che non è malata di Gaucher, viene chiamata portatore sano.

• Se un solo genitore è malato, tutti i figli saranno portatori sani;
• Se entrambi i genitori sono portatori sani, si avranno il 25% di figli sani, il 25% malati, il 50% portatori;
• Se entrambi i genitori sono malati, tutti i figli saranno malati;
• Se un genitore è malato e l'altro è portatore, si avranno il 50% di figli malati ed il 50% portatori sani.

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