La malattia di Gaucher

La malattia di Gaucher è una malattia ereditaria molto rara scoperta dal medico francese Philippe Charles Ernest Gaucher, che nel 1882 per primo descrisse la malattia in un paziente di 32 anni con milza e fegato ingrossati. Nel 1924, il medico tedesco H. Lieb riusci ad isolare un particolare componente grasso dalle milze di pazienti affetti, identificato più tardi come glococerebroside dal medico francese A. Aghion. Nel 1965 il medico americano Roscoe O. Brady e i suoi collaboratori dimostrarono che l’accumulo di glucocerebroside è causato dalla mancanza genetica dell’enzima glucocerebrosidasi.

La ricerca condotta negli ultimi trenta anni ha fornito le premesse per lo sviluppo della terapia enzimatica sostitutiva, adoperando una forma modificata della glucocerebrosidasi per sostituire l’enzima mancante nei pazienti affetti dalla malattia di Gaucher. La malattia di Gaucher è una “malattia da accumulo lisosomiale” causata dalla mancanza dell’enzima glucocerebrosidasi.

Cellula sana

Cellula sana

Cellula Gaucher

Cellula Gaucher

Cosa significa ‘malattia da accumulo lisosomiale’

Il corpo umano contiene i macrofagi, specializzati nella trasformazione di cellule che hanno completato il loro ciclo vitale in molecole semplici che possono essere riutilizzate (un po’ come quando ricicliamo la carta). Tramite questo processo, molto simile all’atto di mangiare e digerire il cibo, i macrofagi “mangiano” le cellule invecchiate e le “digeriscono” per mezzo di enzimi contenuti in compartimenti cellulari chiamati lisosomi.

L’enzima glucocerebrosidasi è uno dei tanti enzimi lisosomiali che ha il compito di trasformare il glucocerebroside in zuccheri (glucosio) e grassi (ceramide). Le persone con la malattia di Gaucher mancano dell’enzima glucocerebrosidasi e non sono in grado di demolire il glucocerebroside, componente delle membrane cellulari dei globuli rossi e dei globuli bianchi. Di conseguenza il glucocerebroside rimane accumulato nei lisosomi, impedendo ai macrofagi di funzionare normalmente. I macrofagi ingrossati per l’eccesso di glucocerebroside si chiamano cellule di Gaucher.

Conseguenze dell’accumulo delle cellule Gaucher

Le cellule di Gaucher si accumulano soprattutto nella milza, nel fegato e nel midollo osseo. Possono infiltrarsi anche in altri tessuti, incluso il sistema linfatico, e, in casi rari, nel sistema nervoso. Un organo che contiene le cellule di Gaucher quasi sempre si ingrossa e non funziona correttamente, dando origine ai sintomi della malattia. Alcuni pazienti possono manifestare sintomi molto lievi, altri sviluppare condizioni incompatibili con la vita.

Sedi di accumulo delle cellule Gaucher

Milza

La milza è la sede classica di accumulo delle cellule di Gaucher. In condizioni normali la milza distrugge le cellule del sangue invecchiate che vengono sostituite da quelle nuove prodotte dal midollo osseo. Gli effetti dell’accumulo nella milza causano un aumento dell’attività e del volume di essa. L’aumento dell’attività provoca una distruzione più rapida delle cellule del sangue per cui:

  • la carenza dei globuli rossi, deputati al trasporto dell’ossigeno, determina un’insufficiente ossigenazione dei tessuti: di conseguenza le cellule muscolari, ad esempio, non producono l’energia necessaria ed il soggetto si sente molto stanco;
  • la carenza dei globuli bianchi riduce la capacità dell’organismo a combattere le infezioni batteriche;
  • la carenza delle piastrine determina un difetto della coagulazione del sangue. Sono pertanto frequenti ematomi e sanguinamenti (spesso nasali).

Nei pazienti che hanno avuto una rimozione della milza, il fegato può ingrossarsi drammaticamente in quanto viene a mancare la sede di accumulo splenico. Gli effetti di un’insufficiente funzionalità epatica sono solitamente modesti, sebbene alcuni pazienti possano manifestare una cirrosi epatica.

Midollo osseo

Il midollo osseo, deputato alla produzione delle cellule del sangue, è l’altra sede tipica delle cellule di Gaucher. L’accumulo di tali cellule riduce la sua funzionalità in particolar modo nelle zone in cui è maggiore la loro concentrazione, con le seguenti conseguenze:

  • riduzione della produzione delle cellule del sangue: tale evento aggrava la situazione determinata dall’iperfunzionamento della milza;
  • riduzione del flusso sanguigno: la mancanza di un sufficiente apporto di ossigeno provoca “crisi ossee” esrtemamente dolorose, o addirittura distruzione del tessuto osseo (necrosi asettica) con conseguenti problemi di mobilità.
Ossa

Le ossa dei pazienti colpiti dalla malattia di Gaucher sono più sottili o deboli del normale e possono deformarsi ed essere soggette a fratture spontanee: se avvengono nella colonna spinale si chiamano fratture da compressione e possono causare danni ai nervi. I pazienti affetti da malattia di Gaucher spesso lamentano dolori alle articolazioni ed alle ossa.

Classificazione

La classificazione finora usata (forma 1, 2 e 3) per le forme di Gaucher è ormai obsoleta.
La proposta per una classificazione più corretta è la seguente:

  • Gaucher Tipo I: non neuropatico, dell’adulto, cronico;
  • Gaucher Tipo II: acuto neuropatico, infantile, classico/neonatale;
  • Gaucher Tipo III: sub-acuto neuropatico, giovanile
    • IIIa: coinvolgimento neurologico > coinvolgimento viscerale
    • IIIb: coinvolgimento neurologico < coinvolgimento viscerale
    • IIIc: variante cardiaca (unico genotipo D409H/D409H, calcificazioni valvolari, opacità corneale, idrocefalo)
  • Gaucher Tipo II pre-natale: idropisia fetale, Collodion baby (bambino cellophane, per l’aspetto della pelle). Finora sono stati segnalati 40 casi (misconosciut? Confusa con l’idropisia o l’ictiosi fetale?). La morte avviene in utero o entro pochi giorni dalla nascita (se non c’è idropisia, entro tre mesi, a causa del deterioramento cerebrale. La forma pre-natale è caratterizzata da epatosplenomegalia, prematurità, artrogrifosi, dismorfismo facciale.

Trasmissione ed ereditarietà

La malattia di Gaucher è una malattia ereditaria, autosomica recessiva.
La mutazione genetica è situata nel Cromosoma 1. La persona che ha la mutazione genetica, e che non è malata di Gaucher, viene chiamata portatore sano.

  • Se un solo genitore è malato, tutti i figli saranno portatori sani;
  • Se entrambi i genitori sono portatori sani, si avranno il 25% di figli sani, il 25% malati, il 50% portatori;
  • Se entrambi i genitori sono malati, tutti i figli saranno malati;
  • Se un genitore è malato e l’altro è portatore, si avranno il 50% di figli malati ed il 50% portatori sani.

Sintomi