Alterazioni coagulative nella Malattia di Gaucher

 

INTRODUZIONE

La malattia di Gaucher è un disordine genetico di tipo autosomico-recessivo secondario a deficit di b-glucocerebrosidasi (glucosyl-ceremidasi), noto enzima indispensabile per la degradazione lisosomiale dei glucocerebrosidi. (1-3). Ne consegue un loro accumulo nei lisosomi delle cellule monocitiche-macrofagiche che assumono così un aspetto caratteristico: le cosiddette cellule di Gaucher. Queste si ritrovano prevalentemente nella milza, nel fegato, nel midollo osseo e talora in altri organi quali: polmoni, reni, cuore, occhi, sistema linfatico e più raramente nel sistema nervoso. (4-6).

La malattia di Gaucher tipo I è la forma più comune e si distingue dalle varianti tipo II e III per l’assenza di sintomi neurologici. (4).
Il quadro clinico è molto eterogeneo ed è caratterizzato da vari gradi di epatosplenomegalia, lesioni scheletriche e pancitopenia, quest’ultima secondaria alla più o meno cospicua splenomegalia che all’infiltrazione midollare di cellule di Gaucher. (1).
In generale i disordini emorragici nei pazienti affetti da malattia di Gaucher sono sempre stati ritenuti legati esclusivamente alla piastrinopenia.
Recentemente, invece sono stati descritti significativi deficit di alcuni fattori plasmatici della coagulazione ed alterazioni funzionali delle piastrine (piastrinopatia) che sicuramente contribuiscono alla diatesi emorragica di tali pazienti. (7-10).
Infatti, in circa il 30-60% dei pazienti con malattia di Gaucher tipo I sono stati riportati, da diversi Autori, deficit delle attività dei fattori XI, XII, VII, X, V, VIII, II, di alcuni inibitori naturali della coagulazione quali la Proteina C coagulativa (PC), la Proteina S (PS), l’Antitrombina III (AT III) ed aumentati livelli di anticorpi anti-cardiolipina (ACA). (8-11-15).
Dal punto di vista del trattamento, l’introduzione nell’ultimo decennio della terapia enzimatica sostitutiva, con Alglucerasi (enzima estratto dalla placenta umana) prima ed Imiglucerasi (enzima di sintesi ottenuto con la tecnica del DNA ricombinante) dopo, ha significativamente cambiato il decorso della malattia di Gaucher. (16-18). Utilizzando l’enzima a diversi dosaggi è possibile, infatti, ridurre o normalizzare l’epato-splenomegalia, la pancitopenia e di determinare un parziale incremento dei fattori plasmatici della coagulazione deficitari. (15-19-22).
Allo scopo, di valutare la presenza di alterazioni coagulative e la loro parziale correlazione dopo terapia enzimatica sostitutiva, abbiamo condotto uno studio su cinque pazienti affetti da malattia di Gaucher tipo I, giunti alla nostra osservazione negli ultimi cinque anni.

MATERIALI E METODI

Pazienti

Sono stati studiati 5 pazienti (4 maschi e 1 femmina) di età compresa tra 24 e 45 anni (età media 35,5). La diagnosi di malattia di Gaucher tipo I era stata posta in base ai livelli enzimatici di glucocerebrosidasi e all’esame del midollo osseo (presenza di cellule di Gaucher). In accordo con il Severity score Index, i segni clinici erano lievi in tre soggetti, moderati-severi negli altri due rispettivamente. Tre di essi erano stati splenectomizzati. I due pazienti con segni clinici moderati-

severi, sono stati sottoposti a terapia enzimatica sostitutiva con Imiglucerasi (Cerazyme, Genzyme Therapeutics, Mass., USA) al regime di basso dosaggio- e somministrazioni frequenti. (15 U/Kg per mese, due volte la settimana.

Metodi

I parametri coagulativi valutati sono stati:

  • Attività Protrombinica (AP) ricavata dall’esecuzione del tempo di protrombina (sec. Quick), utilizzando tromboplastina calcica ottenuta per estrazione da placenta umana. (Instrumentation Laboratory Milano) (I, L,).
  • Tempo di Tromboplastina parziale attivato (aPTT) eseguito con reagente sostitutivo tromboplastinico secondo procedura standard (I, L, Milano).
  • Determinazione della fibrinogenemia sec. Clauss (I, L, Milano).
  • Dosaggio delle attività funzionali dei fattori della coagulazione: FII, V, VII, VIII, IX, XI,
  • XII, XIII, determinato con metodo one-stage coagulativo adoperando plasmi-substrato carenti (I, L, Milano).
  • Dosaggio degli inibitori naturali della coagulazione: Proteina C coagulativa (PC), Proteina S (PS), Antitrombina III (AT III), mediante kits forniti dalla I, L, Milano.
  • Prova d’incrocio (mixing PTT test) con plasma umano normale e plasma paziente, nel rapporto 1:1.
  • Dosaggio anticorpi anti-cardiolipina (ACA) e anti-fosfolipidi (APA, IgG e IgM) dosati con metodica E.L.I.S.A. (IPRA, UK).

Le prove emocoagulative, i dosaggi dei singoli fattori, degli inibitori naturali della coagulazione e degli APA e ACA sono stati eseguiti prima e dopo l’inizio della terapia enzimatica sostitutiva, ogni 6 mesi per 18 mesi in tutti i campioni di plasma depiastrinizzato ottenuti da sangue anticoagulato mediante sodio-citrato (3.8% nel rapporto 9:1, dopo centrifugazione a 3.0000 r.p.m. Per le metodiche coagulative è stato impiegato il coagulometro automatico ACL 3.000 Plus (I, L, Milano).

RISULTATI

Risultati In tutti i pazienti, all’inizio del nostro studio, la funzionalità epatica, il tempo di protrombina ed il fibrinogeno erano normali, mentre il tempo di tromboplastina parziale attivato era significativamente allungato (Tab. I). In tre pazienti (60%) era presente una attività tipo Lupus anticoagulante (LAC) con prova di incrocio a due ore d’incubazione dell’aPTT positiva (ratio positiva quando > 1.2), associata ad un aumento significativo degli anticorpi antifosfolipidi sia di tipo IgM (media 29 + 1.2 U/ml, vn < 15). Uno di tali tre pazienti presentava anche un incremento degli anticorpi anticardiolipina (2.7 U/ml vn < 1,5) e positività per la VDRL. (Tab. II).
In riferimento alle attività funzionali dei singoli fattori plasmatici della coagulazione, il fattore V era ridotto (< 50%) in tutti (100%) i soggetti, mentre i fattori VIII e XI erano diminuiti rispettivamente in tre (60%) e in due (40%) pazienti. Inoltre, un paziente, (20%) presentava anche una riduzione dei fattori II e IX e due (40%) una significativa riduzione dei livelli di Proteina S e di Antitrombina III (Tab. III).
In due pazienti con positività per LAC ed incremento di APA e ACA i segni clinici della malattia di Gaucher erano moderati-severi rispettivamente, quindi sono stati sottoposti a terapia enzimatica sostitutiva.
In essi, dopo 18 mesi di trattamento, abbiamo osservato un significativo aumento dei fattori II, V, VII, IX; XI e della PS.
Tuttavia l’aPTT rimaneva ancora allungato e persisteva l’aumento dei livelli serici di APA e di ACA, così come rimaneva positiva la VDRL. (Tab. 4).
In nessuno, comunque, dei pazienti con positività per LAC ed incremento di APA e ACA i segni clinici della malattia di Gaucher erano moderati-severi rispettivamente, quindi sono stati sottoposti a terapia enzimatica sostitutiva. In essi, dopo 18 mesi di trattamento, abbiamo osservato un significativo aumento dei fattori II, V, VII, IX, XI e della PS. Tuttavia l’aPTT rimaneva ancora allungato e persisteva l’aumento dei livelli sierici di APA e di ACA, così come rimaneva positiva la

VDRL. (Tab. 4). In nessuno comunque, dei tre pazienti con positività per LAC e con incremento di APA e ACA si sono osservate manifestazioni cliniche correlate.

CONCLUSIONI

Conclusioni Questi risultati suggerirebbero che la presenza di auto-anticorpi potrebbe contribuire alle alterazioni coagulative della malattia di Gaucher e riflettere una attivazione del sistema immunitario. Quale sia il vero significato di tali alterazioni coagulative, la positività per LAC e la presenza di APA e ACA nella malattia di Gaucher tipo I resta, comunque, ancora da chiarire. Probabilmente è da correlare al disordine del metabolismo lipidico e quindi secondario all’accumulo di glucocerebrosidi. L’assenza di gravi manifestazioni sia emorragiche che trombotiche può dipendere, a nostro parere, da un equilibrio emostatico tra deficit di fattori coagulativi da un lato e di inibitori della coagulazione dall’altro.

 

Dr. Gaetano Giuffrida, Spec. In Ematologia, Dirigente Medico 1° Livello.

Divisione Clinicizzata di Ematologia, Azienda Ospedaliera Emanuele Ferrarotto – S. Bambino (Catania).

 

Alterazioni dei marcatori ossei nei pazienti con Malattia di Gaucher Tipo I

 

Premesse

L’interessamento osseo è probabilmente l’aspetto più debilitante della M. di Gaucher tipo I, e la sua fisiopatologia non è stata ancora completamente chiarita. La biopsia ossea rappresenta ancora il metodo migliore per studiare il metabolismo scheletrico ma, vista la sua invasività, è impensabile proporla in una popolazione di pazienti sufficientemente estesa per identificare delle caratteristiche che possono essere poi generalizzate. Il recente sviluppo di nuovi indici per il riassorbimento osseo associato allo studio di indici più sofisticati di formazione ossea permette di studiare il metabolismo scheletrico in maniera non invasiva, per cui abbiamo valutato questi indici in una popolazione con M. di Gaucher tipo I.

Metodi

Sono stati studiati 10 pazienti adulti con M. di Gaucher tipo I a compromissione scheletrica da lieve a severa presentatisi presso il nostro Centro prima di iniziare la terapia sostitutiva. Abbiamo misurato dei marcatori di formazione ossea (fosfatasi alcalina e isoenzimi, procollagene carbossiterminale e osteocalcina) e riassorbimento (telopetide sierico, idrossiprolina urinaria, deossipiridinolina libera urinaria e calcio urinario). Gli stessi marcatori sono stati studiati in 10 soggetti adulti sani appaiati ai pazienti per sesso ed età. Risultati: Nei pazienti con M. di Gaucher il procollagene carbossiterminale (indice di formazione ossea) è risultato essere significativamente diminuito rispetto ai soggetti normali (media 101.17 ng/ml verso 140.75 ng/ml). Tra gli indici di riassorbimento osseo, il telopeptide sierico è risultato essere significativamente aumentato nei pazienti Gaucher rispetto ai soggetti normali (media 4.24 ng/ml verso 2.87 ng/ml). Nessuna altra differenza significativa è stata osservata negli altri indici di metabolismo osseo, compresi quelli più comunemente usati nella pratica clinica (fosfatasi alcalina, idrossiprolina urinaria).

Conclusioni

Il nostro studio conferma indirettamente e in maniera non invasiva un lavoro in cui si è evidenziato, nella maggior parte di una piccola popolazione con M. di Gaucher tipo I sottoposta a biopsia ossea, un relativo aumento del riassorbimento osseo rispetto alla formazione ossea. Gli autori ritengono che il procollagene carbossiterminale e il telopeptide possono esser proposti come indici sensibili e non invasivi per studiare il metabolismo scheletrico in una estesa popolazione con M. di Gaucher tipo I; questi marcatori potrebbero inoltre risultare utili per monitorare l’efficacia della terapia enzimatica nel coinvolgimento scheletrico causato dalla malattia.

 

Giovanni Ciana, Cristina Martini, Agnese Leopaldi, Giorgio Tamaro, Faraugh Katouzian e Bruno Bembi.

Centro per la diagnosi e cura della Malattia di Gaucher e le Malattie Congenite del Metabolismo, Istituto di Ricerca e Cura a Carattere Scientifico “Burlo Garofolo”, Trieste.

 

Osteoporosi nella Malattia di Gaucher

 

Per osteoporosi si intende una generalizzata perdita di massa ossea che predispone lo scheletro a fratture in seguito a traumi anche minimi (chiamate fratture “da fragilità”).
L’osteoporosi è un evento favorito dall’avanzare dell’età e, nelle donne, dalla menopausa, ovvero dalla mancanza della produzione di estrogeni. L’osteoporosi è presente, indipendentemente dall’età, in circa il 20-30% dei malati Gaucher, con percentuali più alte nei casi di maggior interessamento e impegno d’organo. Non esistono dati univoci sulla prevalenza, in quanto la Malattia di Gaucher è una patologia rara, i soggetti studiati sono relativamente pochi e le metodologie applicate nelle valutazioni si differenziano tra loro.

Cosa succede fisiologicamente nell’osso?

Esistono due tipi di cellule:

  • gli osteoclasti (cellula di grandi dimensioni, con molti nuclei) situati nelle lacune del tessuto osseo, che operano la distruzione e il riassorbimento dell’osso stesso;
  • gli osteoblasti (cellule molto piccole che possono agire solo se si uniscono in gruppi numerosi) che generano le sostanze fondamentali del tessuto osseo.

Il nostro scheletro non è statico, ma è sottoposto ad un continuo rimodellamento, per adattarlo alle esigenze funzionali e per curare piccole “cicatrici” che si creano nell’osso ogni giorno; ogni giorno infatti subiamo dei microtraumi, delle microfratture di cui siamo inconsapevoli, che vengono “riparate” grazie al processo di rimodellamento osseo. Nel corso della nostra vita le nostre ossa vengono rinnovate più volte. L’osteoporosi si crea quando la fase di riassorbimento è troppo marcata, e gli osteoblasti non riescono a produrre tutto l’osso che è stato riassorbito dagli osteoclasti. Questo è quello che accade anche nella malattia di Gaucher.

Ciclo di rimodellamento:

ciclo di rimodellamento

Perché c’è osteoporosi nella malattia di Gaucher?

Non c’è alcuna evidenza che le cellule Gaucher attacchino l’osso direttamente. Il meccanismo principale dell’osteoporosi è legato al rilascio da parte delle cellule Gaucher di sostanze che attivano gli osteoclasti. Queste sostanze si ritrovano infatti in quantità elevate nel plasma dei malati Gaucher e sono soprattutto il TNF, ed alcune interleuchine (IL-1, IL-6).

Per la valutazione dell’osteoporosi ci si avvale della densitometria a raggi X (dosi bassissime). E’ una metodologia facile, rapida e sicura. Ci dà indicazioni precise ed accurate sulla densità dell’osso, e quindi sulla sua resistenza.

PREVENZIONE (norme che tutta la popolazione dovrebbe seguire, non solo i pazienti Gaucher!)

  • esporsi al sole per assicurarsi normali livelli di Vitamina DIl calcio è contenuto in apprezzabili quantità solo nel latte, nei suoi derivati ed in alcune acque minerali. Un normale apporto giornaliero per una persona adulta deve comprendere:
  • svolgere una regolare attività fisica
  • evitare il fumo
  • evitare la magrezza
  • dieta con adeguato apporto di calcio ( > 1g/die)
  • 250 ml di latte: 300 mg
  • 125 g di yogurt: 180 mg
  • 30 g di parmigiano: 350 mg
  • altri alimenti: 200 mg
  • 1 litro di acqua minerale ricca di calcio: 250 mg
  • Totale: 1280 mg

COME CURARE L’OSTEOPOROSI NELLA MALATTIA DI GAUCHER?

La terapia enzimatica sostitutiva (ERT) non sembra essere sempre in grado di assicurare una normalizzazione dei valori di densità minerale ossea. I bifosfonati sono potenti inibitori degli osteoclasti, li inattivano e ne causano la morte.

In considerazione dell’elevato dosaggio richiesto per i bifosfonati per os (Alendronato 40 mg/die), sono stati impiegati dei bifosfonati ancora più potenti per via endovenosa (Pamidronato, Zolendronato). Non vi sono tuttavia studi che dimostrino la reale efficacia di questi trattamenti.

Dato che i bifosfonati restano nell’osso per decenni, bisogna usare molta cautela nella somministrazione a persone giovani e nei trattamenti prolungati. Valutare accuratamente se trattare con bisfosfonati le donne in età fertile, dato che questi farmaci passano la placenta. L’uso prolungato di Pamidronato e Zolendronato può causare in alcuni individui fratture da insufficienza e osteonecrosi, per l’eccessivo blocco del rimodellamento scheletrico che abbiamo prima visto.

CONCLUSIONI

Tutti i pazienti con Malattia di Gaucher devono eseguire una densitometria ossea.

E’ molto importante eliminare ogni altro fattore di rischio per l’osteoporosi, in special modo bisogna assicurare un idoneo introito di calcio giornaliero e ottimali livelli di Vitamina D.

La ERT da sola non sembra in grado di limitare l’osteoporosi. I bifosfonati in questo senso sono più efficaci ma non sono sempre indicati e vanno impiegati da mani esperte.

 

Dott. Maurizio Mazzantini – U.O. di Reumatologia di Pisa
Relazione presentata al XII Convegno Genitori-Pazienti , Montecatini Terme 5/11/2005

 

L’interessamento osseo nella Malattia di Gaucher

 

CENNI DI ANATOMIA E METABOLISMO DELL’OSSO

L’osso si distingue in varie parti anatomiche:

  1. Cartilagine articolare;
  2. Epifisi: è alle estremità di un osso lungo. Al suo interno l’osso è poroso (spongiosa) formato da trabecole ossee.
  3. Diafisi: formata da corticale ossea.
  4. Metafisi: è l’area in cui l’osso cresce in lunghezza durante la maturazione scheletrica: da cartilagine di accrescimento si trasforma in osso compatto.

Interessamento osseoSe tagliamo a metà l’osso vediamo che all’esterno c’è un rivestimento (C) chiamato PERIOSTIO: qui si inseriscono i muscoli, contiene i vasi sanguigni e diventa tessuto cartilagineo in corrispondenza delle articolazioni.
La CORTICALE OSSEA (B), formata da osso compatto, racchiude la CAVITA’ MIDOLLARE e il MIDOLLO OSSEO (D) (E). Il midollo può essere ROSSO (cellule emopoietiche, globuli rossi, piastrine….) o GIALLO (cellule di grasso, adipociti, trigliceridi).

Nel bambino il midollo rosso riempie quasi ogni cavità midollare; durante la crescita viene sostituito dal midollo giallo. Nell’adulto residua nelle epifisi delle ossa lunghe, nelle creste iliache, nelle vertebre e nello sterno.
L’ossificazione comincia della nascita e per tutta la vita assistiamo ad un continuo rimodellamento osseo. Il ricambio è bilanciato dall’attività degli osteoblasti e degli osteoclasti. I primi mediano la crescita ossea insieme al collagene, i mucopolisaccaridi, calcio e fosforo; i secondi sono responsabili dell’assorbimento delle cellule ossee morte o in eccesso.
Ad esempio l’osso trabecolare viene sostituito per il 25% ogni anno contro appena il 3-8% di rinnovamento dell’osso corticale. Con l’età e gli squilibri ormonali il metabolismo cambia. La perdita ossea si accelera mentre diminuisce l’osteoblastogenesi causando l’osteoporosi tipica della vecchiaia.

COSA SUCCEDE NELLA MALATTIA DI GAUCHER

Nella malattia di Gaucher ci sono due principali difetti di metabolismo osseo: l’anormale assorbimento di calcio e di vitamina D (forse per gli effetti della Malattia di Gaucher sull’intestino) e l’irregolare rapporto fra ossificazione e riassorbimento osseo (diminuzione della prima ed aumento del secondo).

L’evento principale della patologia è la progressiva infiltrazione delle cellule di Gaucher nel midollo osseo che si sostituiscono agli adipociti ed alle cellule emopoietiche del midollo rosso e/o si mescolano a queste. L’infarcimento inizia nella colonna vertebrale e si diffonde poi nel bacino e agli arti inferiori. Dal midollo le cellule invadono le trabecole ossee eliminando i precursori degli osteoblasti e degli osteoclasti con un aumento di pressione intraossea e deficit della vascolarizzazione. In quasi l’80% dei pazienti si osserva un difetto di rimodellamento osseo: di solito colpisce la parte distale dei femori e la prossimale delle tibie bilateralmente e simmetricamente dando origine alla deformità a bottiglia di Erlenmeyer. I pazienti con la malattia di Gaucher hanno una massa ossea assai impoverita (osteopenia, osteoporosi) rispetto agli individui di pari età e sesso.

Di solito questo agli inizi è asintomatico ma può portare nel tempo a fratture patologiche che possono causare dolore, perdita di movimento e deformità. L’osteoporosi interessa sia la parte trabecolare che la corticale e raramente ha una localizzazione diffusa, come invece avviene nell’anziano. L’infarcimento cronico porta ad osteonecrosi. Parte dell’osso muore per ischemia o infarto dei vasi sanguigni. Frequentemente è preceduta da crisi ossea e dolori persistenti in una zona ben precisa. Spesso i sintomi peggiorano al punto da richiedere la sostituzione dell’articolazione colpita con una protesi (cosa molto frequente prima della terapia enzimatica sostitutiva). L’osteonecrosi colpisce prevalentemente le ossa sottoposte a carico come i femori, le tibie, le vertebre e i calcagni. L’osteosclerosi è il risultato finale dell’osteonecrosi. E’ un aumento anormale della densità ossea dovuto ad una riparazione eccessiva. Anche se di solito è asintomatica può diventare dolorosissima quando interessa l’osso subcondrale (al di sotto della cartilagine), anche se ciò avviene solo in quei pazienti che hanno un avanzato deterioramento scheletrico. Esistono quattro tipi di dolore osseo nei Gaucher:

  • Il dolore sordo, “uggioso” che aumenta gradualmente e dura un paio di giorni. • Doloredafratturapatologica.
  • Doloredadistruzionedell’articolazione.
  • Dolore da crisi ossea.

La crisi ossea è un episodio di dolore acutissimo con febbre alta, sudorazione e segni locali di infiammazione. Gli esami rivelano un aumento dei globuli bianchi, della VES ed una riduzione dell’ematocrito (anemia). Solitamente si risolve in meno di due settimane ma il paziente deve rimanere immobilizzato per tutto il tempo rischiando di perdere il tono muscolare e il movimento articolare. E’ dovuta ad una necrosi ischemica di una larga parte di osso con conseguente reazione infiammatoria. Molto spesso è conseguente un’infezione virale come una influenza o una gastroenterite, quando il soggetto è già debilitato e con le difese basse. Importante è non confondere una crisi ossea con un’osteomielite (infiammazione ossea o ascesso osseo). Un intervento chirurgico rischia di causare un’osteomielite vera!!

La frattura patologica è un tipo di frattura che avviene in assenza di traumi o per traumi molto leggeri. Possono essere spontanee o da compressione, come avviene per i corpi vertebrali già predisposti dall’osteoporosi e dall’osteonecrosi. I bambini con anemia cronica, epatosplenomegalia, che magari hanno già sperimentato le crisi ossee, l’osteonecrosi e le fratture patologiche, possono andare incontro ad un rallentamento della crescita o a deformità permanenti, soprattutto se gli eventi capitano prima dei due anni o tra i 10 e i 15.

CONFRONTO FRA LE PRINCIPALI TECNICHE RADIODIAGNOSTICHE NELLA VALUTAZIONE DEL DANNO OSSEI NELLA MALATTIA DI GAUCHER.

aspetti positivi = + ; aspetti negativi = -.

RX

+ Evidenzia le alterazioni dei tre comparti ossei; corteccia, spongiosa e cavità midollare. + Permette di calcolare lo spessore della corteccia.
+ Si possono determinare l’età ossea e la maturità scheletrica.
+ Economico.

+ Di facile utilizzo.
– Il paziente è esposto a radiazioni ionizzanti (cancerogene).
– Non si apprezzano né il grado e le estensione dell’infarcimento midollare, né l’osteoporosi trabecolare.
– In pratica è utile solo in caso di fratture o di avanzata patologia ossea.

TAC

+ Si ottengono in pochi minuti centinaia di immagini settoriali (fette).
+ Si evidenziano l’estensione e la gravità dell’infiltrato osteomidollare, la densità ossea. – Alte dosi di radiazioni.
– Alto costo.

RMN

+ Onde magnetiche e non radiazioni.
+ Evidenzia l’estensione e la gravità dell’infiltrato midollare, lo stadio di patologia ossea. + Delinea alcune complicazioni ossee come l’osteonecrosi.
+ Differenzia una crisi ossea da una osteomielite.
+ Può essere utilizzata per monitorare la risposta alla terapia.
– Non si valuta adeguatamente la corteccia.
– Lunga durata dell’esame e scarsa accettabilità del paziente.
– Non eseguibile da pazienti con protesi, impianti metallici o pacemakers.
– Alto costo.

DEXA-DENSITOMETRIA OSSEA

Misurano il contenuto di calcio nell’osso e la sua localizzazione. Valutano il grado di osteoporosi e gli effetti della terapia enzimatica.

SCINTIGRAFIA

Al paziente viene somministrata una sostanza (mezzo di contrasto) che si lega ad un organo o ad una cellula bersaglio scelta: viene poi “fotografata” la sua localizzazione.

CONCLUSIONI

Il coinvolgimento osseo è una delle manifestazione più comuni nei tipi I e III. Vari studi ne valutano l’incidenza pari a quella della splenomegalia, altri affermano che sia quasi del 100%.

I segni e i sintomi sono molto diversi e soggettivi. Possono esserci: infarcimento midollare, difetti di rimodellamento osseo, osteoporosi, osteonecrosi, osteosclerosi, crisi ossee, osteiomielite, fratture patologiche e ritardo o arresto di crescita ossea.
Può anche non esserci correlazione tra segni e sintomi. Un terzo dei pazienti sono asintomatici (radiografie normali) e l’interessamento osseo viene scoperto solo dopo RMN.

Ci sono pochi indicatori prognostici e c’è molta variabilità anche all’interno dei vari genotipi (sembra che il N370S/N370S abbia minori danni ossei). La splenectomia sembra aggravare l’interessamento osseo ma non ci sono studi approfonditi.

Di solito c’è una progressione della patologia, se non trattata. In molti pazienti c’è una storia clinica simile: una fase aggressiva durante l’infanzia e l’adolescenza seguita da una più lenta progressione e stabilizzazione dopo i 30 anni. Comunque non si risolve mai spontaneamente.

E’ quindi potenzialmente debilitante, deformante e, a volte, fatale. Il paziente può avere forti dolori acuti o cronici, fratture o distruzione dell’articolazione, crolli o schiacciamenti vertebrali con conseguente cifosi o scoliosi e, in rari casi, con paralisi per compressione del midollo spinale. Il paziente può arrivare all’immobilità e all’invalidità permanente.

Molti studi hanno dimostrato che la patologia ossea migliora e regredisce con la terapia enzimatica sostitutiva, sempre che sia somministrata precocemente e con dosi e durata adeguate.
Per questo nasce la necessità di trovare un mezzo diagnostico radiografico non solo per un’accurata valutazione dello stadio di coinvolgimento osseo ma soprattutto per un adeguato controllo dell’efficacia della terapia. La terapia enzimatica sostitutiva previene il deterioramento osseo e riduce le patologie già esistenti.

I primi studi sul trattamento a lungo termine con Ceredase hanno confermato:

  • Riduzione del dolore osseo dopo 3-4 mesi.
  • Aumento del contenuto di adipociti nel midollo giallo.
  • Miglioramento della densità ossea (la riformazione della trabecolatura si evidenza dopo 2-3 anni).
  • Nei bambini i risultati si hanno in tempi più brevi.
  • Le dosi iniziali di Ceredase erano di 60u/kg ogni 2 settimane.
  • Dosi più basse non arrestano e nemmeno rallentano i progredire della patologia ossea.
  • Interruzioni della terapia portano alla patologia.

 

Ivana Cicognani, Terapista della Riabilitazione.

Centro Emofilia, Divisione di Ematologia
Azienda Ospedaliera di Careggi, Firenze.
Dal Convegno di Genova tenutosi nei giorni 26-27 Maggio 2000.

 

Patologia scheletrica nella malattia di Gaucher

 

Introduzione

La Malattia di Gaucher è una patologia metabolica ereditaria in cui l’insufficiente attività dell’enzima β-glucocerebrosidasi induce l’accumulo di glucocerebroside nei lisosomi dei macrofagi dei tessuti del sistema reticoloendoteliale. Queste cellule infarcite, denominate cellule di Gaucher, vanno ad accumularsi nel fegato, nella milza, nel midollo osseo e in altri organi. I principali effetti dell’infiltrazione di cellule di Gaucher sono la splenomegalia e l’epatomegalia; tra gli effetti secondari si annoverano anemia, trombocitopenia, ipertensione polmonare, patologia dello scheletro e del sistema nervoso centrale.

Mentre il contributo delle complicanze viscerali ed ematologiche alla gravità di questa malattia è ben noto, la patologia scheletrica nella Malattia di Gaucher, pur essendo responsabile di un considerevole grado di morbosità e inabilità, non viene così ampiamente riconosciuta.
Il coinvolgimento scheletrico si associa spesso ad un dolore intenso, a disturbi della mobilità e ad un impatto altamente negativo sulla qualità di vita del paziente.

Questa monografia esamina la fisiopatologia della Malattia di Gaucher nello scheletro, le metodiche di diagnostica per immagini di aspetti specifici della patologia scheletrica, le linee guida di monitoraggio e trattamento riconosciute a livello internazionale e i dati clinici sull’efficacia della terapia enzimatica sostitutiva per il trattamento delle complicanze scheletriche.

Aspetti fondamentali della patologia ossea

Le manifestazioni scheletriche della Malattia di Gaucher comprendono:

  • Osteopenia
  • Dolore osseo
  • Deformità a fiasca di Erlenmeyer
  • Osteonecrosi
  • Crisi ossee
  • Fratture patologiche
  • Ritardo di crescita evolutiva

Si pensa che le cellule di Gaucher non provochino direttamente la degradazione ossea. Possono influire indirettamente sulla funzione degli osteoblasti e degli osteoclasti attraverso la secrezione di citochinine, come l’interleuchina-1, l’interleuchina-6 e il fattore di necrosi tumorale.

Si ritiene che all’origine vi sia un’infiltrazione di cellule Gaucher nel midollo osseo nella parte lombare della colonna per poi comparire nella metafisi, nella diafisi ed infine nell’epifisi del femore.

Si presuppone che l’infiltrazione da parte delle cellule Gaucher aumenti la pressione intraossea provocando edema doloroso ed ischemia e che possa portare a crisi ossee e a infarti. L’addensamento nel midollo riduce la capacità degli osteoblasti di sintetizzare l’osso nuovo. Le aree adiacenti l’infiltrazione sono spesso interessate da osteopenia. Un certo grado di questa si osserva in quasi tutti i pazienti. Inoltre, può essere localizzata o diffusa ed interessare sia l’osso trabecolare che quello corticale. Si possono avere riduzioni misurabili della densità ossea che superano la media osservata nella popolazione generale aumentando il rischio di fratture.

La deformità a fiasca di Erlenmeyer è un tipo comune di fallimento del rimodellamento che si riscontra in più del 60% dei pazienti e, pur non essendo diagnostica, è piuttosto caratteristica di questa malattia. Si manifesta sotto forma di un’eccessiva svasatura dell’estremità dell’osso lungo e, in genere, interessa il femore distale e/o della tibia prossimale. Le cellule Gaucher nel midollo osseo

interferiscono con la normale regolazione dell’ossificazione (osteoblasti) e del riassorbimento (osteoclasti).
L’osteonecrosi, denominata anche necrosi avascolare, consiste nella morte ischemica del tessuto osseo. In genere progredisce in frattura o cedimento dell’articolazione richiedendone la sostituzione. Alcuni casi di osteonecrosi possono essere dovuti all’ischemia indotta dall’infarto osseo cronico e, prima che abbia inizio il processo necrotico, spesso il paziente in queste zone è afflitto da crisi ossee. Tuttavia, l’occlusione vascolare potrebbe non essere il meccanismo patologico primario. Alcune zone hanno mostrato un aumento del flusso sanguigno e gli episodi potrebbero continuare dopo la decompressione chirurgica. Sono stati osservati due tipi generici di osteonecrosi: osteonecrosi midollare che coinvolge la cavità midollare dell’osso e osteonecrosi subcondrale con coinvolgimento dell’anca, del ginocchio o della spalla che porta ad una perdita dell’integrità articolare.

L’osteonecrosi può essere classificata con il sistema di Ficat; nel primo stadio la necrosi è rilevabile solo con una biopsia (stadio 0), lo stadio I comprende dolore, riduzione del movimento e lievi segni radiografici, lo stadio II maggior dolore e riduzione di movimento con perdita e sclerosi dell’osso, lo stadio III consiste in una frattura dell’articolazione e lo stadio IV nel cedimento dell’articolazione.

Il sistema di classificazione di Mitchell impiega i dati della RMN per caratterizzare la lesione del midollo osseo centrale mentre progredisce in necrosi avascolare.
L’osteonecrosi si presenta normalmente in tutte e due le teste femorali, anche se alcuni pz hanno episodi ripetuti all’anca.

Vari autori affermano che il rischio massimo per lo sviluppo di osteonecrosi è per i pazienti maschi splenectomizzati. L’aumento della conta piastrinica seguente la splenectomia predispone alla trombosi intraossea. Il sesso maschile costituisce un fattore di rischio indipendente. L’età al momento della diagnosi non sembra avere nessuna influenza sul rischio di sviluppo di osteonecrosi. Le crisi ossee (denominate anche crisi di Gaucher) possono essere un indicatore per la manifestazione del processo osteonecrotico se viene interessata una porzione rilevante d’osso. Quando il processo è esteso questo può provocare una malattia sistemica generalizzata caratterizzata da un dolore acuto alle ossa, febbre alta, brividi, completa disabilità, aumento dei globuli bianchi e della VES. E’ piuttosto difficile distinguere una crisi ossea dall’osteomielite fulminante, pertanto è importante escludere la malattia infettiva.

La causa comune delle fratture nei pz Gaucher è più probabilmente associata alla maggior presenza di osteoporosi, osteopenia, osteonecrosi, infarto e crisi ossee. Si è osservato che più della metà di queste fratture si verificano nel punto in cui si è manifestata una crisi ossea entro i precedenti 2 – 12 mesi.

Il ritardo della crescita scheletrica è molto comune tra i bambini con Malattia di Gaucher, in particolare nelle forme gravi di Tipo I . Può essere dovuto all’aumento di dispendio energetico a riposo associato a questa patologia. La Malattia di Gaucher non è associata a nanismo.

Mineralizzazione ossea ed attività osteoclastica

Il rimodellamento osseo è un normale processo fisiologico: gli osteoclasti riassorbono l’osso vecchio e gli osteoblasti depositano quello nuovo. Gli stimoli vengono dati da forze metaboliche, meccaniche e gravitazionali e, nel caso di un buon equilibrio dei processi di sintesi e riassorbimento, il rimodellamento ripara i microdanni e aumenta il vigore delle ossa. La funzione degli osteoblasti è regolata da ormoni come gli estrogeni e i fattori di crescita (es. osteoporosi in menopausa).

Nella Malattia di Gaucher il materiale osseo viene disposto in maniera disordinata e contiene collagene immaturo. Il ricambio osseo ha una velocità più elevata mentre è ridotta la velocità di deposizione ossea, il che suggerisce una qualche anomalia della funzione degli osteoclasti, anche se in questi non si riscontra glucocerebroside (nelle biopsie queste cellule sono normali e le aree di osso interessato mostra indici statici nella norma). Quindi, secondo alcune ipotesi, le cellule di Gaucher possono interferire con la normale attività e funzione degli osteoblasti e osteoclasti attraverso la secrezione di citochine. Queste infatti hanno un ruolo anche in altre patologie, come l’artrite reumatoide, in cui vi siano processi infiammatori, riassorbimento osseo e lesioni litiche.

Variabilità delle complicanze ossee

I dati raccolti dal Registro Internazionale Gaucher, che contiene la più ampia raccolta di informazioni al mondo, indicano che quasi tutti i pazienti presentano almeno un segno radiologico di coinvolgimento scheletrico, più della metà soffre di dolore alle ossa e fino ad un terzopresenta una patologia scheletrica grave quale osteonecrosi o fratture patologiche.

La progressione della malattia scheletrica provata da fratture, lesioni osteolitiche e osteonecrosi, tra i bambini con Malattia di Gaucher non neuropatica, è stata riscontrata in molti gruppi etnici diversi, tra cui gli ebrei Ashkenazi, gli olandesi e i giapponesi. Infine è da sottolineare che l’entità e la velocità della progressione della malattia ossea sono altamente variabili e imprevedibili.

E’ stata condotta una ricerca per verificare eventuali correlazioni tra mutazioni genetiche specifiche e la gravità della malattia. Al momento sono state osservate più di 150 mutazioni diverse, alcune delle quali sono state associate alla gravità della malattia e al coinvolgimento degli organi. A differenza di altre associazioni (ad esempio la mutazione L444P con la malattia neuropatica) l’analisi genetica non è riuscita a prevedere l’entità o la progressione del coinvolgimento scheletrico. Alcuni studi hanno sottolineato l’aggravarsi della patologia scheletrica dopo splenectomia anche se non è stato scientificamente confermato.

Importanza della malattia nei pazienti con patologia scheletrica

Per molti anni il principale interesse clinico nel trattamento della Malattia di Gaucher era rivolto alle complicanze viscerali ed ematologiche. In anni recenti è cresciuto l’interesse nella diagnosi e nel trattamento delle manifestazioni a carico dello scheletro. L’importanza del coinvolgimento scheletrico nei pz con Malattia di Gaucher non può essere sottovalutata perché la patologia ossea può indurre considerevole dolore, deformità e disabilità.

Il dolore osseo si presenta in una variabilità di forme diverse tra cui intorpidimento e dolore aspecifico, fino ad arrivare al dolore localizzato acuto associato alle fratture o alle crisi ossee. In quest’ultimo caso il dolore e la febbre alta che ne consegue costringono il pz a letto. Il trattamento consiste in analgesici e antipiretici. I segni e sintomi durano da alcuni giorni a diverse settimane e tendono ad essere ricorrenti. Grazie alla terapia enzimatica sostitutiva l’incidenza delle crisi ossee si è ridotta notevolmente.

L’osteonecrosi rappresenta la complicanza più disabilitante. I casi meno gravi possono essere associati ad artralgia e a limitazione del movimento articolare, mentre i casi gravi portano a distruzione e alla deformità totale dell’articolazione rendendo necessaria la protesizzazione. La disabilità può essere temporanea o permanente (es. cedimento vertebrale, lesioni nervose). I tempi di guarigione sono aumentati sia per le fratture (in alcuni casi fino a 2 anni) che per la maggior tendenza alle emorragie e al più alto rischio di infezione.

I bambini possono presentare lo stesso tipo di complicanze scheletriche che si osserva negli adulti, comprese quelle più gravi, quali, ad esempio, fratture patologiche e osteonecrosi. La crescita viene spesso compromessa, soprattutto quando la diagnosi è formulata nell’infanzia.

Valutazione e monitoraggio

La valutazione scheletrica dovrebbe essere parte integrante delle cure mediche di tutti i pazienti affetti da Malattia di Gaucher per diagnosticare tipi specifici di patologia scheletrica, per misurare il “peso” delle complicanze a carico dello scheletro e monitorare la progressione della malattia ossea o la risposta al trattamento.

I Coordinatori dell’International Collaborative Gaucher Group hanno sviluppato linee guida per la valutazione e il monitoraggio della malattia scheletrica.

Metodi qualitativi

La risonanza magnetica (RMN) è la metodica più indicata per esaminare il coinvolgimento scheletrico perché fornisce una valutazione qualitativa dell’infiltrazione del midollo osseo ed è in grado di rilevare infarto, fratture e necrosi avascolare. La RMN è in grado di visualizzare la cavità del midollo senza distorsione dell’osso circostante. Un ulteriore vantaggio è che può fornire immagini di qualità equivalente nei piani coronale, sagittale e traverso.

I protocolli di RMN impiegati nella valutazione scheletrica dei pazienti con Malattia di Gaucher comprendono sequenze spin echo e turbo echo pesate in T1, sequenze STIR (Short Tau Inversion Recovery) e spin echo pesate in T2, turbo spin echo o sequenze in T2 o gradient echo. Quando gli adipociti del midollo giallo vengono sostituiti dalle cellule di Gaucher, l’intensità dei segnali pesati in T1 e T2 viene notevolmente ridotta. Inclusioni iperintense su uno sfondo ipointenso nelle immagini pesate in T2 con sequenze TSE in T2 o STIR fat suppressed possono essere indice di fratture occulte, infarto osseo, osteonecrosi o crisi ossea acuta. Nei bambini i dati che indicano un aumento del contenuto dei grassi nel midollo possono essere erroneamente interpretati. Può non trattarsi di riconversione del midollo osseo ma dell’effettivo processo in corso di trasformazione del midollo rosso in midollo giallo.

Una semplice radiografia può bastare ad individuare la deformità a fiasca di Erlenmeyer, la maggior parte delle fratture e per valutare lo spessore corticale e l’età scheletrica, ma non è sensibile a molte delle manifestazioni variazioni scheletriche della Malattia di Gaucher. Anche se la radiografia planare ha il vantaggio di essere relativamente economica e più disponibile rispetto a tutte le altre tecniche radiologiche, non si rivela particolarmente utile nella valutazione della patologia scheletrica nella Malattia di Gaucher. Non è sensibile all’infiltrazione del midollo e all’osteopenia lieve.

Le scansioni di medicina nucleare dell’osso (talvolta riconosciute con il nome di scintigrafia ossea) consentono di distinguere una crisi ossea dall’osteomielite. Le scansioni di medicina nucleare con 99mTc-MDP, 99mTc-sestamibi e 99mTc-HMPAO hanno una sensibilità che consente di valutare l’infiltrazione in tutto il corpo, ma non hanno la risoluzione spaziale della RMN.

Metodi quantitativi

L’assorbiometria radiografica ad energia combinata è il metodo standard per la misurazione della densità minerale ossea; può essere un metodo importante per valutare l’osteopenia generalizzata ma non è una tecnica sensibile alle variazioni locali.

Anche la tomografia computerizzata quantitativa (sia ad energia singola che combinata) misura la densità minerale ossea ma è più costosa, implica una maggior esposizione alle radiazioni e non è disponibile quanto l’assorbiometria radiografica. Il vantaggio principale è dato dalla capacità di distinguere tra osso corticale e trabecolare.

L’indagine quantitativa dello spostamento chimico, una variante della tecnica di Dixon per la RMN, può fornire una valutazione quantitativa del contenuto di grassi nel midollo osseo in modo da poter dedurre l’entità dell’infiltrazione; questa metodica è disponibile solo in alcuni centri in tutto il mondo e l’interpretazione è problematica.

La spettroscopia protonica o H1 quantifica il coinvolgimento del midollo osseo. Come la precedente tecnica anche questa sfrutta la differenza peso molecolare (3,3 ppm) tra grasso e acqua nelle frequenze risonanti del protone. Stabilisce il rapporto di contenuto di grassi e acqua per la

metafisi e l’epifisi e li confronta con i dati normali. Secondo i dati preliminari, nei malati Gaucher il rapporto grasso/acqua della metafisi/epifisi è notevolmente più basso rispetto a quello dei soggetti normali ( 0.70 contro 1,41).

E’ possibile misurare con precisione la larghezza corticale; questa valutazione è la più indicata per stabilire la risposta alla terapia. La misurazione della perdita ossea corticale fornisce informazioni sull’entità della malattia scheletrica.

I Coordinatori Regionali Statunitensi dell’International Collaborative Gaucher Group (ICGG) raccomandano di usare: la RMN per la valutazione dell’infiltrazione del midollo osseo, una RX planare per rilevare fratture e altre patologie strutturali, l’assorbiometria radiografica ad energia combinata per la valutazione della densità minerale ossea.

Le raccomandazioni per il monitoraggio dei pazienti con Malattia di Gaucher sono disponibili sul sito del Registro Gaucher, www.gaucherregistry.com, e comprendono le linee guida specifiche per la valutazione della malattia scheletrica.
* Tutti i pazienti devono sottoporsi ad una prima valutazione che consiste nella RMN pesata in T1 e T2 dell’intero femore (coronale: dall’anca fin sotto la tibia prossimale, altrimenti, dall’anca fino al femore distale), radiografia planare dell’intero femore (antero-posteriore: dall’anca fin sotto al ginocchio, altrimenti, dall’anca fino al femore distale) e della colonna vertebrale intera (laterale), misurazione della densità minerale ossea nella parte lombare della colonna e delle estremità prossimali dei femori con l’impiego dell’assorbiometria radiografica ad energia combinata. Per i pazienti che non ricevono la ERT è necessario ripetere le valutazioni ogni 12-24 mesi (ad eccezione della valutazione dell’età ossea che va ripetuta ogni 12 mesi) mentre per i pazienti sottoposti a ERT tutte le indagini vanno ripetute ogni 12-24 mesi.

La malattia scheletrica può essere presente anche in assenza di epatosplenomegalia o di disturbi ematologici. I dati ricavati dallo studio sulle mutazioni genetiche non sono indicativi né della gravità, né della progressione della malattia. L’indagine radiologica dell’osso e del midollo diventa basilare e fondamentale per diagnosticare tipi specifici di malattia scheletrica, per misurare l’entità delle complicanze scheletriche e monitorare la risposta al trattamento.

Marker biochimici dell’osso

Le molecole prodotte durante la formazione e il turnover osseo vengono al momento studiate come marker biochimici per prevedere il rischio di fratture e la risposta al trattamento nei pazienti con Malattia di Gaucher (le analisi sono state sviluppate all’inizio per valutare il rischio di frattura nei pazienti osteoporotici).

Le analisi sono relativamente economiche, quantitative, ripetibili ed evitano di esporre il paziente alle radiazioni.
Una fonte di marker biochimici dell’osso è il collagene, che costituisce il 90% della proteina ossea (è presente in tutto il corpo ma nell’osso contiene modificazioni specifiche di questo tessuto). Altri markers biochimici dell’osso sono le sostanze escrete dagli osteoblasti o dagli osteoclasti.

Al momento questo test è strettamente sperimentale.

Trattamento e terapia

Gli obiettivi della terapia nei pazienti con Malattia di Gaucher devono contemplare la stabilizzazione e la regressione della malattia ossea.
La terapia di supporto prevede analgesici e interventi di ortopedia.
Gli analgesici costituiscono una parte importante della terapia di supporto, dato che il dolore si accompagna a infarti, crisi ossee, fratture e osteonecrosi. La scelta comprende aspirina, antinfiammatori non steroidei, oppioidi orali e endovenosi, narcotici (per eventi limitati e gravi come le crisi ossee). Si associano antipiretici e riposo a letto.

Spesso si rendono necessari interventi di chirurgia ortopedica. Le fratture patologiche possono richiedere una stabilizzazione chirurgica, l’osteonecrosi può rendere necessaria una protesi per ripristinare la mobilità dell’articolazione. L’anca è il sito più comune, seguita da ginocchio e spalla. A volte si procede alla perforazione della testa omerale o femorale per ridurre la compressione dovuta all’infiltrazione delle cellule Gaucher, in attesa (o per evitare) un intervento di protesi. E’ però una manovra rischiosa che può portare a fratture o infezioni.

Numerosi studi indicano che la terapia enzimatica sostitutiva è in grado di stabilizzare, invertire e, possibilmente, prevenire alcune forme patologiche a carico dello scheletro nei pazienti con Malattia di Gaucher.
I miglioramenti delle condizioni dello scheletro si possono osservare entro i primi 2 anni dall’inizio della ERT, ma in genere ci vogliono fino a 4 anni prima che questi si rendano evidenti. Per la maggior parte dei pz il miglioramento e il mantenimento della salute dello scheletro può richiedere dosi più elevate a quelle che, in genere, forniscono risposte terapeutiche positive a livello viscerale ed ematologico. Inoltre, per ulteriori benefici, è necessario continuare la terapia a tempo indeterminato.

Al momento si sta studiando l’impiego aggiuntivo di bifosfonati per migliorare la densità minerale ossea e ridurre possibilmente il rischio di fratture. Non migliorano altri aspetti della patologia come, ad esempio, l’infiltrazione del midollo osseo.

Obiettivi della ERT per i disturbi a carico dello scheletro

Gli obiettivi della terapia enzimatica sostitutiva per le manifestazioni scheletriche comprendono:

  • Eliminazione/riduzione del dolore
  • Eliminazione di ulteriori crisi ossee
  • Prevenzione di fratture, osteonecrosi e infarti
  • Stabilizzazione della densità minerale ossea e/o inversione della perdita di densità minerale ossea
  • Regressione dell’infiltrazione nel midollo osseo
  • Accelerazione della crescita in caso di ritardo
  • Miglioramento e/o mantenimento della mobilità articolare

Entro il primo anno di terapia si osserva una riduzione del dolore alle ossa ed una riduzione della frequenza e dell’intensità delle crisi ossee.

In molti pazienti si è osservata, entro un anno dall’inizio della ERT, una regressione dell’infiltrazione nel midollo osseo nel femore e nella parte lombare della colonna (in questa sede si è vista anche una rimineralizzazione).

Non tutti i pazienti, né tutti i distretti interessati rispondono alla terapia con un miglioramento; soprattutto nelle fasi avanzate sembra non ci siano benefici significativi e le lesioni focali possono essere irreversibili.
I bambini sembrano rispondere più rapidamente e più coerentemente rispetto agli adulti, forse perché c’è un collegamento con la crescita scheletrica. Nei bambini in cui si era osservato un ritardo si ha un’accelerazione della crescita.

Purtroppo, per ora, solo in un numero limitato di pazienti la ERT si è dimostrato in grado di prevenire le fratture (soprattutto su siti con lesioni ossee preesistenti) o nuovi distretti di osteonecrosi.
Per trarre il massimo beneficio dalla terapia enzimatica sostitutiva è necessario identificare presto i pazienti a rischio di malattia scheletrica progressiva per sottoporli subito a trattamento, preferibilmente durante l’infanzia o l’adolescenza.

E’ necessario prendere atto delle limitazioni del trattamento: l’inadeguatezza del dosaggio può provocare in alcuni pazienti la scarsa risposta positiva anche se altri studi dimostrano che pazienti

posti a regime di dosaggio di 60 U/kg ogni 2 settimane (dosaggio raccomandato dalle linee guida dell’ICGG) manifestavano ugualmente una progressione delle complicazioni.
Indipendentemente da questo il medico deve fare del suo meglio per personalizzare il dosaggio e potenziare al massimo il beneficio terapeutico.

Vista la natura irreversibile della patologia scheletrica grave, il medico deve identificare e curare il prima possibile i pazienti a rischio di questa malattia invalidante.
Siamo aiutati in questo compito dalla disponibilità di metodi quantitativi, per una valutazione più accurata della gravità della malattia scheletrica, che hanno raggiunto una elevata significatività prognostica.

 

L’autore, il Dr Henry J. Mankin, consulente scientifico (ora in pensione), è ricercatore e Professore Associato all’Orthopaedic Oncologist Massachussetts General Hospital di Boston, Massachusetts, USA. Non ci sono conflitti di interesse in quanto ho omesso di proposito le varie pubblicità presenti nel testo (NdT).

 

VIDEO: Efficacia della terapia enzimatica sostitutiva nella malattia di Gaucher

Maja Di Rocco, Responsabile UOS Malattie rare IRCCS “Istituto Giannina Gaslini”, Genova.

Video e interviste a cura di M.D. Media e Passoni Editore per Genzyme Corp.

Expression of Hope III

expression of hopeCari amici,
Genzyme Corporation è lieta di invitarvi all’iniziativa “Expression of Hope III“, il programma globale di sensibilizzazione attraverso le opere d’arte realizzate dalla comunità delle persone affette da malattie da accumulo lisosomiale.

Le opere rappresentative selezionate verranno esibite attraverso mostre itineranti che gireranno il mondo e verranno riprodotte anche sui materiali inerenti al programma all’inizio del 2015.

Tutti gli artisti che parteciperanno al programma “Expression of Hope III”, potranno ricevere un libro che raccoglierà le immagini scelte come opere rappresentative.

Per saperne di più, consultate il sito web http://expressionofhope.com/ oppure scriveteci a info@gaucheritalia.org per ricevere il materiale informativo.

Partecipate numerosi a questa importante iniziativa!

Nuovo canale Youtube!

E’ online il nuovo canale Youtube dell’AIG, dove potrete trovare il nostro nuovo spot sociale e, molto presto, tanti altri video! :)

Tell Me@Home: uno spazio di ascolto telefonico per il supporto emotivo

Tell Me@HomeAl via dalle prossime settimane la linea di supporto emotivo che Shire HGT mette a disposizione per tutti i pazienti affetti da malattia di Fabry, Gaucher, MPS II ed Angioedema ereditario.

A partire dal 24 settembre 2014 verrà attivata Tell Me@Home, la prima linea di supporto emotivo per tutti i pazienti Fabry, Gaucher, MPS II e Angioedema ereditario che avranno la possibilità di beneficiare di un team di psicologi professionisti messi a loro disposizione per l’ascolto attivo.

La scelta di dare vita ad un servizio dedicato al supporto emotivo dei pazienti affetti da malattie rare nasce dalla ormai consolidata consapevolezza che la cura del malato debba superare il solo supporto funzionale, andando ad agire anche sugli aspetti critici come l’accettazione della propria condizione, le relazioni sociali e il conseguente senso di isolamento che il paziente si trova a vivere a causa della patologia. La nuova sfida è rappresentata dalla volontà di estendere un prima accoglienza emotiva anche ai familiari del paziente, ai caregiver, ai medici e agli operatori sanitari, nell’ottica di dare voce a un mondo caratterizzato da bisogni e punti di vista differenti.

Ad ogni stadio della malattia, dalla diagnosi alla fine del trattamento, la letteratura sottolinea l’importanza dell’ascolto come strumento in grado di offrire un primo supporto a tutte le persone che sentano la voglia di dare voce alle proprie emozioni. Per questo motivo il punto di ascolto fornirà una prima accoglienza nel rispetto della privacy di chi si rivolgerà alla linea telefonica. L’esigenza di un supporto emotivo rappresenta una richiesta che arriva proprio dai pazienti stessi che spesso nelle loro discussioni in rete esprimono il desiderio di avere un sostegno per tutti gli aspetti che riguardano i sentimenti legati alla loro patologia.

“Il servizio intende avviare un processo virtuoso di sviluppo personale e di maggior proattività del soggetto nella gestione dei propri vissuti di malattia. Si farà leva sulle risorse che la persona può attivare e potenziare per migliorare la qualità della sua vita quotidiana, al fine di promuovere condizioni di benessere personale e contrastare esperienze di disorientamento, esclusione e solitudine vissute direttamente o indirettamente in quanto altri significativi per la persona nella sua quotidianità” spiega Cinzia de Angelis , coordinatrice del team di psicologi che gestiranno le chiamate al numero verde.

 

Il numero verde che verrà gestito da Caregiving, realtà consolidata nel panorama del homecare e nota per la sua expertise nell’ambito della progettazione ed erogazione di servizi complessi a supporto della cura della persona, metterà in prima linea un team di psicologi specializzati nell’ascolto attivo che utilizzeranno specifici protocolli per gestire i temi che emergeranno dalle chiamate.

 

Sarà fondamentale il legame con le Associazioni Pazienti che costituiranno un importante partner a cui indirizzare tutte le richieste specifiche che arriveranno al numero verde, data la loro capillarità e legame con i pazienti.

Tell Me@home sarà disponibile, gratuitamente e in forma del tutto anonima, il martedì dalle 17.00 alle 21.00, il mercoledì e il sabato dalle 9.00 alle 13.00 al numero gratuito 800 660 838.

Rari ma non soli: Prima Giornata Internazionale per la Sensibilizzazione della Malattia di Gaucher

RARI MA NON SOLINel 2014 l’EGA – European Gaucher Alliance, festeggerà il 20° anniversario dalla sua fondazione. Per ricordare questa occasione prestigiosa, vorremo lanciare la Prima Giornata Internazionale per la Sensibilizzazione della Malattia di Gaucher, sabato 26 luglio 2014, evento questo che coincide anche con il 160esimo anniversario della nascita di Philippe Gaucher nel 1854.

Ci piacerebbe tantissimo incoraggiare ogni membro delle associazioni dei pazienti a partecipare a questo evento per sensibilizzare l’esistenza della malattia di Gaucher a livello nazionale, europeo e mondiale.

Vi aspettiamo a Bologna, il 26 Luglio.

Per maggiori informazioni potete scriverci a info@gaucheritalia.org, telefonare allo 055 8652232 o seguire la nostra pagina Facebook ufficiale :)